目的：改进抗叶酸类药物关键中间体N-[4-（2，4-二氨基吡啶并[3，2-d]嘧啶-6-甲氨基）-苯甲酰]-L-谷氨酸二乙酯的合成方法。方法：6-乙酰氧基甲基-2，4，-二氧代吡啶并[3，2-d]嘧啶（1）经过水解反应、氯代反应、对氨基苯甲酰谷氨酸二乙酯缩合、氨解反应生成N-[4-（2，4-二氨基吡啶并[3，2-d]嘧啶-6-甲氨基）-苯甲酰]-L-谷氨酸二乙酯（5）。结果：改进了N-[4-（2，4-二氨基吡啶并[3，2-d]嘧啶-6-甲氨基）-苯甲酰]-L-谷氨酸二乙酯的合成路线，该合成路线共4步反应，分别为水解反应、氯代反应、对氨基苯甲酰谷氨酸二乙酯缩合反应和氨解反应，4步反应总收率为36．7％，化合物通过磁共振氢谱、磁共振碳谱和质谱分析法鉴定后结构正确。新路线避免了溴化反应产物的不稳定，改善了氨解反应苛刻的反应条件。结论：新合成路线改善了反应条件和中间体的稳定性，增加了化合物的衍生化范围，对抗叶酸类抗肿瘤抑制剂的合成研究具有重要意义。
作者：刘鑫；杜义青；李远新；王锰；张志丽；王孝伟；刘俊义；田超
来源：北京大学学报（医学版） 2015 年 5期
