背景与目的 FMS样酪氨酸激酶3(FMS-like tyrosine kinase 3,FLT3)近膜结构域内的内部串联重复(internal tandem duplications,ITD)是急性髓系白血病(acute myeloid leukemia,AML)预后不良的指标.酪氨酸激酶抑制剂(如索拉非尼)是急性髓系白血病主要的靶向药物,但会产生耐药性,使其疗效受限.虽然目前已对F LT 3抑制剂耐药的分子机制有所了解,但代谢物水平的细胞功能及与代谢通路的相互作用尚不清楚.本研究旨在阐明白血病细胞对FLT3抑制剂耐药后代谢组学的改变情况.方法 我们建立了2株携带FLT3/ITD突变的索拉非尼耐药的细胞系,命名为鼠源BaF3/ITD-R和人源MV4-11-R细胞系.我们进行了非靶向代谢组学和稳定同位素标记代谢流分析,以确定与耐药相关的代谢改变.结果 耐药细胞表现出完全改变的代谢图谱,其特征表现为葡萄糖需求增加,伴随进入磷酸戊糖途径(pentose phosphate pathway,PPP)的葡萄糖通量减少;氧化应激增加,同时谷胱甘肽合成增加.我们证明了耐药细胞中代谢改变得分最高的网络与核苷酸降解相关.我们还进行了稳定同位素示踪实验,结果提示在耐药细胞中进入PPP的葡萄糖通量减少.进一步研究表明,PPP中主要酶的抑制包括氧化途径的葡萄糖-6-磷酸脱氢酶(glucose-6-phosphate dehydrogenase,G6PD)缺陷和非氧化途

作者：游昕；姜伟业；卢文华；张晖；俞甜甜；田京钰；文石军；Guillermo Garcia-Manero；黄蓬；胡寓旻

来源：癌症 2020 年 39卷 7期