目的 利用计算机辅助分子对接技术预测WX-132-18B与微管蛋白的合理结合方式,为其结构衍生化和设计新化合物提供理论支持.方法 通过软件DS3.0将微管蛋白与化合物2和3的复合晶体结构5OSK和6BR1相重叠,并将5OSK中的水分子W615嵌入到6BR1中形成新的蛋白结构6BR1',然后利用DS3.0中的分子对接模块CDOCKER将6BR1'和WX-132-18B进行对接.结果 WX-132-18B的最优构象与微管蛋白的结合能为-29.31 kcal/mol.其中,7-甲氧基-3,4-二氢喹(噁)啉-2(1H)-酮环中胺基上的氢原子作为氢键给体与水分子W615中的氧原子形成氢键,2-甲基喹唑啉环中1位的氮原子与水分子W675近端的氢原子形成氢键;同时,2-甲基喹唑啉环中的苯环与Alaβ314结构中的甲基形成σ-π相互作用.水分子W615和W675分别与氨基酸Asnα101、Thrα179和Valβ236、Cysβ239形成氢键,起到氢键传递的作用.结论 WX-132-18B通过水分子在微管蛋白α、β亚基之间与关键氨基酸形成相互作用.2-甲基喹唑啉啉环处于经典微管蛋白聚集抑制剂中3,4,5-三甲氧基苯基(A环)的结合位置;7-甲氧基-3,4-二氢喹(噁)啉-2(1H)-酮环中的甲氧基苯基处于经典微管蛋白聚集抑制剂中甲氧基芳基(B环)的位置,其中的哌嗪-2-酮环除起到构象限制的作用外,还增加了与微管蛋白α亚基的相互作用.
作者：王晓锋；杨善鹏；李倩；鄂晓；尹东锋
来源：国际药学研究杂志 2019 年 46卷 5期
