作为微卫星重复扩增疾病的主要致病机制之一,异常扩增的DNA重复序列通过重复序列介导的不依赖AUG(repeat associated non-AUG,RAN)翻译产生毒性蛋白,进而造成神经元死亡.肌萎缩侧索硬化(amyotrophic lateral sclerosis,ALS)是最常见的运动神经元退行性疾病,额颞叶痴呆(frontotemporal dementia,FTD)则是继阿尔茨海默病之后最常见的痴呆综合征.C9ORF72基因中GGGGCC重复序列[GGGGCC repeat,(G4C2)n]异常扩增突变是导致遗传性ALS/FTD发生的最常见的突变类型.C90RF72(G4C2)n异常扩增的致病机制通常被认为有3种:①C9ORF72(G4C2)n异常扩增抑制C9ORF72基因转录,导致C9ORF72蛋白的功能缺失.②C9ORF72(G4C2)n异常扩增形成的RNA聚集体,与多种RNA结合蛋白(RNA binding protein,RBP)发生不可逆结合,导致这些RBP的功能缺失.③由C9ORF72(G4C2)n异常扩增形成的重复序列经RAN翻译产生多聚二肽重复蛋白(dipeptide repeat protein,DPR),导致其获得了细胞毒性.目前,越来越多的证据提示C9ORF72(G4C2)n RAN翻译在ALS/FTD疾病的发生发展中扮演重要角色.然而,C9ORF72(G4C2)n RAN翻译的起始及其调控机制仍不清楚.阐明C9ORF72(G4C2)n RAN翻译的分子机制、探索以RAN翻译为靶点延缓疾病发生发展的可行性是目前该领域内的研究热点及难

作者：冯奕源；徐忠匀；丁琳；尹雅芙；王辉；程维维

来源：上海交通大学学报（医学版） 2022 年 42卷 10期