目的:探讨不同同源模板所获得M1毒蕈碱乙酰胆碱受体模型的合理性及可靠性.方法:以牛视紫红素受体、人源β2-肾上腺素受体、M2胆碱受体和M3胆碱受体为模板,分别对M1胆碱受体进行同源建模;采用分子对接获得各M1胆碱受体同源模板与配体的互作模式,并与已报道的M胆碱受体晶体结构进行静态比对,得到最佳M1胆碱受体同源模板;采用分子动力学模拟分析配体与关键残基距离的变化,对M1胆碱受体同源模板进行动态验证.结果:M2胆碱受体与M1胆碱受体的序列相似度较高,为67.9％;以Inactive M2胆碱受体为模板构建的M1胆碱受体(M1Rinactive-M2R)与其他晶体结构间RMSD值的均值最低,为1.39 (A);M1Rinactive-M2R别构位点K392及E397残基侧链与结合口袋距离更近,与配体结合构象更匹配;分子对接结果显示,双位点别构激动剂VU0184670与M1Rinactive-M2R别构结合位点Y85、Y381的距离分别为4.8 (A)、6.8 (A),优于其他模型;分子动力学模拟后,配体与Q177残基的距离由7.4 (A)降至2.9(A),提示配体VU0184670向Q177方向偏转,与文献结果一致.结论:以Inactive M2受体结构为模板构建的M1胆碱受体模型最为合理,更接近M1胆碱受体的晶体结构.本研究为M1胆碱受体药物开发提供重要工具,为其他GPCRs受体同源建模提供创新范式.
作者：赵恒毅；胡梦薇；史玉欢；王宇；祁红；荣征星；徐见容；王昊
来源：现代生物医学进展 2017 年 17卷 32期
