目的 探讨组蛋白去乙酰化酶(HDAC)抑制剂与PD98059缀合物的体内、外抗皮肤鳞状细胞癌(SCC)作用.方法 采用HDAC试剂盒测试缀合物SAHA-PD98059对HDAC活性的抑制作用;采用5-[3-(羧基甲氧基)苯基]-3-(4,5-二甲基-2-噻唑基)-2-(4-磺基苯基)-2H-四唑内盐(MTS)试剂盒测试缀合物SAHA-PD98059对A431、HSC-5、Colo16和SCC-124种SCC细胞增殖的抑制作用.构建A431皮下荷瘤鼠模型,并将其随机分为SAHA-PD98059组、SAHA组、PD98059组和空白对照组,连续灌胃给药18 d,每隔2 d记录小鼠体质量,测量肿瘤体积.通过对小鼠主要器官行HE染色评价缀合物SAHA-PD98059的生物安全性.结果 缀合物SAHA-PD98059抑制HDAC活性的半抑制浓度(IC50)为(142.9±1.2)nmol/L.缀合物SAHA-PD98059在HDAC活性口袋中能够与氨基酸残基H142、G151、T312形成氢键,而母体化合物SAHA可与氨基酸残基H142、H143、T312形成氢键.与母体化合物PD98059及SAHA相比,缀合物SAHA-PD98059对皮肤鳞癌细胞A431、HSC-5、Colo16和SCC-12的抗增殖活性均更强,其中缀合物SAHA-PD98059对A431细胞增殖的抑制作用最强[IC50=(1.7±0.2)μmol/L].缀合物SAHA-PD98059对人正常皮肤细胞TE353.sk基本无毒性.体内研究表明,缀合物SAHA-PD98059的半数致死量(LD50)为647.5 mg/kg,并可显著抑

作者：张良；陈娜；付昱；郑亮；肖婧；陈柳青

来源：天津医药 2021 年 49卷 8期