目的:设计合成9个三氮唑酰胺类氨肽酶N抑制剂,并进行氨肽酶N抑制活性和抗细胞增殖活性筛选.方法:利用生物电子等排体中的翻转酰胺策略,设计了三氮唑酰胺类化合物3a～3i.以氨基酸甲酯盐酸盐4a～4i为原料,经过酰化、亲核取代、点击化学、水解、酸化等步骤,合成了目标化合物3a～3i,测定了3a～3i对氨肽酶N的抑制作用;用MTT法测定了3g和3i对肿瘤细胞和正常细胞的增殖抑制作用;使用Autodock 4预测了化合物3 i与氨肽酶N的结合模式.结果 和结论:合成的9个目标化合物结构经过1H-NMR和MS谱确证,化合物3i具有最优的氨肽酶N抑制活性,其半数抑制浓度(IC50)为(2.88±0.19)μmol·L-1.对接结果显示,3i的异羟肟酸基团结合锌离子,三氮唑苯基侧链和4-溴苯丙氨酸残基分别与S1和S1'疏水口袋结合.化合物3g和3i的抗肿瘤细胞增殖活性优于乌苯美司(bestatin);化合物3g和3i对正常细胞HEK293的IC50>1000μmol·L-1,显示了化合物低的细胞毒性.化合物3g和3i具有进一步研究的价值,可以作为氨肽酶N抑制剂设计的先导化合物.
作者：曹江营；张晨；吕宁
来源：中国新药杂志 2022 年 31卷 19期
