慢性神经炎症是阿尔茨海默病(AD)发病机制之一,趋化因子及其受体在AD的病理中发挥着关键作用.其中,CC趋化因子受体3(CCR3)在AD患者和动物模型脑中神经元和小胶质细胞表达增加.CCR3基因缺陷小鼠(APP/PS1/CCR3-/-)的Tau蛋白过度磷酸化降低和Tau激酶活化减弱,空间记忆缺陷得到改善.给予APP/PS1转基因小鼠CCR3拮抗剂YM344031可减少其皮层和海马中Aβ的沉积,降低APP、APP-C99 和-C83 片段、BACE1的蛋白表达,减轻星形胶质细胞和小胶质细胞的激活,降低Tau蛋白的Thr181、Thr205 和Ser235磷酸化水平,抑制CDK5和GSK3β的活性,增加突触素、Drebrin和PSD95在海马的蛋白表达,恢复在Morris水迷宫实验中受损的空间学习能力.CCR3的配体CCL11可使原代培养的海马神经元CDK5和GSK3β蛋白表达呈时间依赖性增加,Tau蛋白的T181、T205、S235和S199部位的磷酸化水平增加,Aβ1-42 的分泌呈剂量依赖性增加,神经元树突分支数目、树突棘密度显著减少,但经CCR3特异性拮抗剂GW766994预处理则可防止其发生.说明CCR3参与AD发病,但是关于CCR3及其配体参与AD发病的具体途径和机制有待进一步研究.
作者：杨莹；于莹；程肖蕊
来源：中国药理学与毒理学杂志 2023 年 37卷 z1期
