对氟苯甲酰丁酸(2)经乙二硫醇保护羰基得4-[2-(4-氟苯基)-1,3-二硫戊环-2-基]丁酸(3),与手性助剂(S)-4-苯基-2-噁唑烷酮经缩合反应得(S)-3-[4-[2-(4-氟苯基)-1,3-二硫戊环-2-基]丁酰]-4-苯基-2-噁唑烷酮(5),经路易斯酸催化的不对称Mannich反应得(S)-3-[(R)-[2-[(S)-(4-氟苯胺基)[4-(三甲基硅氧基)苯基]甲基]-4-[2-(4-氟苯基)-1,3-二硫戊环-2-基]]丁酰]-4-苯基-2-噁唑烷酮(7),再经成环、脱保护、手性催化还原得依折麦布(1),总收率49％(以2计).本研究采用乙二硫醇作为羰基保护试剂,增加中间体3、5和7的结晶性能,提高中间体的纯化效果,使终产物只需经一次重结晶便可达到纯度要求(99.9％);还优化了手性还原步骤的反应温度和加料顺序,提高了手性选择性,将成品中RRS、SSR和RSR-构型异构体杂质均控制在≤0.05％,光学纯度达99.9％以上.
作者：臧超；张贵民；夏明军
来源：中国医药工业杂志 2017 年 48卷 8期
