(4S)-3-[4-[2-(4-氟苯基)-5,5-二甲基-1,3-二氧己环-2-基]丁酰基]-4-苯基-2-噁唑烷酮(3)与N-(4-氟苯基)-4-苯甲酰氧基苯亚甲胺(5)经亚胺加成反应得(4S)-3-[(2R,3S)-[3-(4-氟苯基)氨基-2-[[2-(4-氟苯基)-5,5-二甲基-1,3-二氧己环-2-基]乙基]-3-(4-苯甲酰氧基)苯基]丙酰基]-4-苯基-2-噁唑烷酮(6).该反应中化合物5采用苯甲酰基保护酚羟基,易于脱保护且不影响后续反应;反应温度由文献的-10～0℃降至-60～-50℃,使非对映异构体含量由约25％降至9％,结晶后含量0.7％,收率由约40％提高至60％.然后化合物6经环合反应和脱保护,“一锅法”合成(3R,4S)-1-(4-氟苯基)-3-[3-(4-氟苯基)-3-氧代丙基]-4-(4-羟基苯基)氮杂环丁烷-2-酮(7),化合物7再经羟基保护和手性催化还原制得依折麦布,总收率39.1％(以3计).
作者：张云才；张钒
来源：中国医药工业杂志 2018 年 49卷 2期
