本研究对恩格列净(1)的合成工艺进行了改进.苯酚(2)与(R)-3-羟基四氢呋喃反应得(S)-3-苯氧基四氢呋喃,与2-氯-5-碘苄溴经傅-克烷基化反应得(S)-3-[4-(2-氯-5-碘苄基)苯氧基]四氢呋喃(6).采用傅-克烷基化反应代替文献常用的傅-克酰化后再进行羰基还原,缩短了步骤.6与2,3,4,6-四-O-乙酰基-1-α-溴-D-吡喃葡萄糖在正丁基锂和碘化亚铜存在下经缩合得(2S,3R,4R,5S,6R)-2-[3-[4-[(S)-四氢呋喃-3-基氧基]苄基]-4-氯苯基]-6-乙酰氧基甲基-3,4,5-三乙酰氧基环氧己烷(8);该反应温度由文献的-78℃升高至-40～-20℃,更容易控制.最后,8经氢氧化锂脱乙酰基得目标化合物1,总收率43.0％(以2计),产品纯度99.21％,α-恩格列净杂质含量小于0.1％.改进后的工艺路线更短,温度易控制,操作方便.
作者：石克金；陈林；李江红；任凤英；杨晨；苟小军
来源：中国医药工业杂志 2018 年 49卷 8期
