目的 通过设计合成胆酸二聚体化合物及评价其体外抑制肝细胞凋亡活性,发现新型治疗慢性肝病的候选化合物.方法 以熊去氧胆酸、鹅去氧胆酸和奥贝胆酸为起始原料,经亲电取代、脱水缩合、氢化等反应制备目标化合物.通过测定半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶3、7的活性水平评价目标化合物体外抑制肝细胞凋亡的活性.结果 合成胆酸二聚体化合物24个,体外活性结果表明部分目标化合物具有较好的抑制肝细胞凋亡活性,12个化合物(1a、1e、1h、2a、2c、2e、2f、2g、3a、3c、3d、5a)在20μmol/L浓度下抑制肝细胞凋亡的活性优于阳性对照物牛磺熊去氧胆酸(40.94％).化合物1a、1e、2a和5a的抑制率分别为75.60％、88.56％、83.25％和105.24％,是阳性对照的2倍.结论 熊去氧胆酸和鹅去氧胆酸二聚体具有抑制肝细胞凋亡的活性,奥贝胆酸二聚体无抑制肝细胞凋亡的活性;连接胆酸骨架的连接链长度对活性有明显的影响,其中具有较短连接链(N,N'-二甲基乙二胺、四甲基乙二胺、乙二醇二甲醚)的化合物(1a、1e、2a)的活性优于具有较长连接链(N,N'-二甲基-1,8-辛二胺、2,5,8,11,14,17-六氧十八烷)的化合物(1g、3e)的活性.
作者：牛伟萍；牛伟晓；张国宁；朱梅；何红伟；王菊仙
来源：中国医药生物技术 2020 年 15卷 4期
