HLA在器官移植、疾病诊断、亲子鉴定和输血上都有重要的临床价值。在肾移植中，移植物存活率很大程度上取决于供者和受者之间HLA类型相合的程度。各HLA座配合的重要性依次为HLA-DR、HLA-B、HLA-A。在骨髓移植中，为预防严重的移植物抗宿主反应（GVHR），一般要求从同胞中选择HLA全相同的个体作为供者。 HLA与疾病关联的研究报告逐年增多。HLA和某些疾病相关，特定类型的HLA成为某些疾病的遗传标志。HLA-B27抗原见于大约90％的强直性脊椎炎患者。1972年Russel第一个报告银屑病(牛皮癣)患者携带HLA-B13或HLA-C6；青少年性胰岛素依赖型糖尿病与HLA-DR3、HLA-B15和HLA-B18相关；全身性红斑狼疮与DR2(DR15，DR16)有关；类风湿与HLA-DRB1*0405有关；白塞病与HLA-B*5101有关。 由于HLA复合体的高度多态性，在无关个体间HLA表型全相同的概率极低，故HLA复合体被看作是伴随个体终生的特异性遗传标记。借助HLA基因型和（或）表型检测，可用于法医上的个体识别。另外，由于HLA复合体具有高度多态性以及单倍型遗传的特点，使HLA分型成为鉴定亲子关系的重要手段。 与此同时，人们用来治疗疾病的药物常常使人们对药物产生了不可预期的免疫反应即药物过敏。因此人们开始关注与用药有关的基因型和药物不良反应的基因标志，HLA被发现在其中起到重要作用。例如，HLA-B*5801作为抗痛风药物别嘌呤醇严重皮肤反应遗传标记，HLA-B*1502作为抗癫痫药物严重皮肤反应遗传标记，HLA-B*5701作为氟氯西林引起肝损伤遗传标记。 此外，某些输血反应以及习惯性流产也与HLA不兼容所导致的排斥反应有关。胎儿血小板减少性紫癜、粒细胞减少症、早产、畸胎、子痫前期等可能与母胎的HLA系统相容有关。