目的:探索AXL在肺腺癌细胞(Lung adenocarcinoma cell,LAC) EGFR-TKIs获得性耐药中的作用,为肺癌临床治疗和新型药物的研发提供实验依据.方法:构建EGFR-TKIs获得性耐药的肺腺癌模型并通过CCK-8法检测耐药株对肺腺癌靶向治疗药物吉非替尼(Gefitinib)、厄洛替尼(Erlotinib)和奥希替尼(Osimertinib)的敏感性.基于基因组学分析筛选出潜在的克服耐药的靶点AXL,通过Western blot和qRT-PCR技术检测AXL的表达情况,并同时检测上皮-间质转化(Epithelial-mesenchymal transition,EMT)分子标志物.R428是AXL的小分子抑制剂,通过CCK-8法、Transwell以及划痕实验等探究靶向AXL对肺腺癌亲本及耐药株增殖和迁移能力的影响.结果:AXL在构建的耐药株中显著高表达,其蛋白表达水平上调15-20倍(P＜0.001),mRNA水平上调2-5倍(P＜0.01);EGFR-TKIs耐药株发生上皮间质转化(EMT);靶向AXL选择性抑制耐药株的增殖能力并且恢复了耐药株对EGFR-TKIs的敏感性(P＜0.001);靶向AXL显著抑制耐药株增强的迁移能力,与亲本株相比最高抑制率可达80％左右(P＜0.001).结论:用遗传学和药理学手段靶向AXL可以显著逆转肺腺癌对EGFR-TKIs耐药,逆转耐药株所增强的迁移等肿瘤生物学特征,对克服EGFR-TKIs获得性耐药有着重要的临床治疗价值以及转化医学前景.|

作者：张可人；仰昳婕；黄华艳；张义朋；朱亮

来源：现代生物医学进展 2019 年 19卷 18期