本研究报道了(口恶)拉戈利关键中间体(R)-[2-[5-(2-氟-3-甲氧基苯基)-3-[2-氟-6-(三氟甲基)苄基]-4-甲基-2,6-二氧代-3,6-二氢嘧啶-1(2H)-基]-1-苯乙基]氨基甲酸叔丁酯(1)的新合成路线.以3-氨基巴豆酸乙酯为原料,经氯甲酸苯酯活化后与(R)-叔丁基(2-氨基-1-苯乙基)氨基碳酸酯(4)缩合闭环得(R)-[2-[4-甲基-2,6-二氧代-3,6-二氢嘧啶-1(2H)-基]-1-苯乙基]氨基甲酸叔丁酯(6),6与2-氟-6-三氟甲基溴苄经缩合,得(R)-[2-[3-[2-氟-6-(三氟甲基)苄基]-4-甲基-2,6-二氧代-3,6-二氢嘧啶-1(2H)-基]-1-苯乙基]氨基甲酸叔丁酯(7),再经N-溴代琥珀酰亚胺溴化、与2-氟-3-甲氧基苯硼酸偶联等步骤制得1.从2到7的反应为原创路线,各中间体均未见文献报道.该工艺相对于原研工艺革除了易产生脱溴杂质的缩合反应步骤,原料价廉,并避免使用原研工艺中的危险性化学品,总收率由48％提高至71％,有利于工业化放大生产.
作者：孔锐；袁哲东
来源：中国医药工业杂志 2021 年 52卷 5期
