已知心血管病变是糖尿病致死的主要病因,内皮细胞功能紊乱被认为是糖尿病血管病变的始动和关键因素.胰岛素抵抗能够造成血管内皮功能紊乱,加速糖尿病血管病变的进展.胰岛素通过PI3K/Akt信号通路能够抑制FoxOs的功能,而内皮细胞FoxOs,特别是FoxO1,在动脉粥样硬化和血管新生过程中发挥重要功能.我们既往的工作发现了10个在血管内皮细胞中受胰岛素调控的FoxO1靶基因,重点研究了一个转录共调节因子-CITED2在胰岛素调控的血管新生过程中的作用和分子机制.在胰岛素抵抗的背景下,CITED2在饮食诱导的肥胖小鼠、ob/ob小鼠以及伴有肥胖的2型糖尿病患者血管内皮细胞中表达显著升高,而在内皮细胞中,胰岛素可通过胰岛素受体-PI3K-Akt-FoxO1信号通路显著下调CITED2的表达.抑制CITED2能够显著增加内皮细胞的增殖和血管形成能力,而过表达CITED2则能够抑制HIF的转录激活,后腿缺血动物模型研究发现,内皮细胞CITED2基因缺失导致缺血缺氧诱导的HIF靶基因内皮素-1的表达显著升高,提示CITED2通过抑制HIF的转录活性,抑制内皮细胞新生血管形成.综上所述,伴随肥胖和2型糖尿病的胰岛素抵抗引起CITED2的表达增加,导致内皮细胞HIF信号通路和血管新生能力受损,通过抑制内皮CITED2有望找到治疗糖尿病患者缺血性心血管疾病新的治疗方法.|
作者：王宣春；陈匡阳；李燕良
来源：中华内分泌代谢杂志 2017 年 33卷 8期
