目的 研究呋喃香豆素活性成分欧前胡素在人和大鼠肝微粒体的代谢稳定性和酶促动力学,并分析细胞色素P450(CYP)酶的代谢表型.方法 将欧前胡素分别与人和大鼠肝微粒体在37℃与不同辅酶因子孵育,应用液相色谱-串联质谱(LC-MS/MS)法测定孵育液中剩余的欧前胡素含量,分析其代谢稳定性及代谢消除反应类型,并计算酶促动力学参数——米氏常数(Kmn)和最大反应速率(Vmax).应用重组人源CYP同工酶(CYP1 A2,CYP2B6,CYP2C8,CYP2C9,CYP2C 19,CYP2D6和CYP3A4)及其特异性抑制剂,确定欧前胡素的CYP酶代谢表型.结 果在人和大鼠肝微粒体中,欧前胡素主要依赖于还原性辅酶Ⅱ(NADPH)的l相代谢消除,30 min代谢转化率分别为69.7％和94.5％,代谢消除半衰期f1/2分别为18.9±0.6和(2.8±0.4)min,经外推得到的肝清除率(C/h)分别是16.9±0.1和(51.9±0.4) mL· min-1·kg-1,Km分别为13.60±0.16和(14.00±0.24)μmol·L-1,Vmax分别为2928±96和(8434±27) nmol· min-1·g-1.欧前胡素在大鼠肝微粒体的消除显著快于人肝微粒体(P＜0.01).欧前胡素在肝微粒体的Ⅰ相代谢是由多个CYP同工酶介导的,经整体归一化法评价得到CYP1 A2,CYP2B6,CYP2C19和CYP3A4的代谢贡献率分别为20.4％,7.3％,10.5％和61.8％.结论 欧前胡素在肝微粒体中主要发生多个

作者：蹇阳；陈琳；原梅；庄笑梅；李桦

来源：中国药理学与毒理学杂志 2016 年 30卷 8期