本研究对抗肿瘤药瑞戈非尼(1)的合成工艺进行优化.4-氯吡啶-2-甲酸甲酯(3)与甲胺反应得4-氯-N-甲基吡啶-2-甲酰胺(4).以四丁基溴化铵为催化剂,4与4-氨基-3-氟苯酚(5)在二噁烷中反应得4-(4-氨基-3-氟苯氧基)-N-甲基吡啶-2-甲酰胺(6).三光气与4-氯-3-三氟甲基苯胺(7)在甲苯和吡啶中反应得4-氯-3-(三氟甲基)苯异氰酸酯(8).6与8在乙酸乙酯中缩合得瑞戈非尼无水物(2),2在氯化氢的乙酸乙酯溶液作用下成盐酸盐,再在丙酮/水中加入碳酸氢钠转化为1,纯度99.8％.优化后的工艺反应条件温和,操作简单,总收率65％(以3计),较适合工业生产.
作者：甘勇军；王以武；张量；徐启贵
来源：中国医药工业杂志 2020 年 51卷 2期
