本研究对维兰特罗关键手性中间体(R)-5-(2,2-二甲基-4H-苯并[d][1,3]二噁英-6-基)噁唑烷-2-酮(1)的合成工艺进行了优化.水杨醛(2)与溴乙酰溴发生傅克反应,然后经硼氢化钠选择性还原、Delépine反应引入伯胺、氨基保护、手性还原和环合反应制得1.傅克反应的后处理过程中,控制反应pH 2可减少产物和三氯化铝的络合,收率由61％提高至78％;选择性还原反应中,采用1,2-二氯乙烷与乙酸混合溶剂可减小硼氢化钠的活化速率,使杂质1-(4-羟基-3-羟甲基苯基)-2-溴乙醇(9)的含量降至1.22％;Delépine反应中,采用乙醇作溶剂“一锅法”合成.改进后总收率由19％提高至43％,目标产物1纯度99.55％,ee 99.23％.
作者：张启龙；诸葛文云；高令峰；郑庚修；许坤
来源：中国医药工业杂志 2020 年 51卷 10期
