目的 通过生理药动学(PBPK)模型结合全细胞膜片钳技术研究胺碘酮及其活性代谢产物去乙基胺碘酮对心肌细胞hERG通道和动作电位的影响,评价其体外心脏安全性.方法 基于复合PBPK模型预测胺碘酮、去乙基胺碘酮在人体心肌药动学曲线.选用模型预测的胺碘酮、去乙基胺碘酮浓度(预测胺碘酮血浆浓度0.76 mg/L,心肌浓度17 mg/L)、预测去乙基胺碘酮血浆浓度0.13 mg/L,心肌浓度8.5、17 mg/L)分别灌流HEK293细胞(hERG)、人干细胞诱导分化心肌细胞,采用全细胞膜片钳技术记录并观察药物对外向钾流、心肌细胞动作电位的影响.结果 PBPK模型预测胺碘酮心肌浓度约为血浆浓度的23倍,而去乙基胺碘酮心肌浓度是血浆的约130倍.静脉滴注或口服多次给药后胺碘酮的血浆、心肌浓度均基本保持恒定,而去乙基胺碘酮的血浆、心肌浓度均呈持续升高,消除缓慢,易蓄积.胺碘酮和去乙基胺碘酮均对hERG通道有较强的抑制作用,并呈浓度依赖性;胺碘酮在血浆浓度、心肌浓度下,对hERG通道的抑制率分别为78.9％和95.8％,去乙基胺碘酮在血浆浓度、心肌浓度下(0.13、8.5、17 mg/L)对hERG通道的抑制率分别为28.3％、87.4％和96.7％.胺碘酮、去乙基胺碘酮在血浆浓度下对心肌细胞动作电位的影响不显著,但在心肌浓度下对动作电位幅度、动作电位时程、静息电
作者：杜海燕；李静；张颖超；赵桂平；刘之光；郭成军；苏俊武；林阳
来源：中国医药 2022 年 17卷 7期
